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  兒童遺傳性罕見癲癇疾病卓飛症候群治療新進展

兒童遺傳性罕見癲癇疾病卓飛症候群治療新進展

 

高雄長庚兒童神經罕病中心

洪碧蓮主任113.02.05

 

  • 前言

 

    卓飛症候群(Dravet syndrome, DS)為一罕見的癲癇症候群，肇因於第2對染色體上的SCNA基因產生變異。卓飛症候群佔所有癲癇患者中約3～6%且死亡率偏高，主要為癲癇患者之非預期性猝死或癲癇重積症造成多器官衰竭死亡。卓飛症候群的發生率約低於二萬二千至四萬分之一嬰兒[1-3]，因為環境刺激跟溫度變化，導致患者會出現癲癇、運動失調、睡眠障礙、食慾不佳，甚至發展遲緩及智力語言障礙問題[4]

 

  • 病因

 

卓飛症候群70-80%是SCN1A基因變異造成的嚴重癲癇腦病變[5]，大部分是病人自體突變，少部分為體染色體顯性遺傳。SCN1A基因變異造成鈉離子通道失調導致腦神經的不正常放電，因此嬰兒時期就會產生嚴重的癲癇。目前卓飛症候群歸屬於發展性暨癲癇性腦病變6A型 (Developmental and epileptic encephalopathy 6A, DEE 6A, OMIM#607208)

 

  • 症狀

 

    病人癲癇型式可有全面性癲癇大發作、局部性發作、非典型性失神性癲癇等各式不同的癲癇發作。特別的是，卓飛症候群的病人處在高溫環境，例如夏天、泡溫水澡、跑步，或生病發燒等情境，非常容易誘發癲癇發作；同時，病人癲癇發作狀態常演變成癲癇重積狀態(Status epilepticus, SE)。隨著年齡增長可能會發展出其他癲癇發作類型，包括肌陣攣性癲癇、非典型失神性癲癇和局部複雜性癲癇。到了2～3歲，患者會開始出現異常腦波、明顯的發展遲緩、共濟失調、感覺統合失調、認知障礙、語言障礙、睡眠障礙及肌肉張力低下。由於認知及神經發展障礙會持續到成人，多數成年患者需依賴他人照護。其他常見症狀也包括行為問題、體溫調節及排汗功能及心律不整[6]等。

 

患者通常於1歲前發病，可能會有以下症狀出現並建議就診[7, 8]：

  1. 出生7個月內的發燒抽筋
  2. 反覆發燒抽搐超過5次以上
  3. 抽搐持續時間超過10分鐘
  4. 半邊抽搐、局部抽搐、肌躍型抽搐
  5. 熱水澡導致抽搐
  6. 每次抽搐的樣式都不同

 

 

 

  • 治療

 

治療卓飛症候群的主要目標為減少及預防癲癇發作頻率，而治療方式包含抗癲癇藥物、生酮飲食、迷走神經刺激器 (VNS)、胼胝體切開手術，然而整體治療計畫制定皆必須考量患者狀況，配合個人用藥差異性來調整[8]。

藥物有分成三線用藥[8]，台灣使用的第一線藥物為Valproate (帝拔癲)、Clonazam (福利寧)，第二線藥物為Stiripentol (戴克癲)，還有剛拿到核准使用的第三線藥物為Cannabidiol (大麻二酚)[9]。特別要注意的部分是卓飛症候群不得使用鈉離子阻斷劑來做治療，像是Lamotrigine (樂命達)、Oxcarbazepine (除癲達)、Carbamazepine (癲通)、Phenytoin (癲能停)[10]。除了症狀治療，需減少癲癇發作的危險因子，包括體溫過高，光刺激或格式化刺激也是必須避免的誘發因素。

 

  • 最新的治療方法介紹

 

台灣剛核准使用的新型藥物「大麻二酚」，此藥經美國食品藥物管理局 (FDA)核准，可用來治療2歲以上有癲癇問題的卓飛症候群患者。臨床使用上需要注意大麻二酚與其他藥物的交互作用、對肝腎功能的影響等副作用。此外，第二代血清素類(serotonergic)的藥物，如: : lorcaserin, clemizole, trazodone, and LP352還在臨床試驗階段[11-12]；另有改善疾病進程的藥物(Disease Modifying Therapy, DMT)正進行臨床試驗[13]；基因治療仍在進行中[14-16]。

 

  • 未來發展的期望

 

希望未來有更新機轉的抗癲癇藥發展可以嘉惠更多受頑固型癲癇所苦的卓飛症候群患者，同時也希望卓飛症候群的基因治療能順利進入臨床試驗。期許未來台灣小兒神經醫學會能訂定相關的治療指引，讓第一線專家能為患者制定有利的治療計畫。除了醫界有新的藥物治療可以幫助卓飛症候群的患者外，在社會大眾對卓飛症候群的認知不足之下，會衍生一些錯誤的觀念。例如孩童們會因為在校園發病而導致同儕對他們產生誤解和恐懼。而在師長們的部分，會因缺乏關於發作急救用藥的知識，進而影響到病童後續的治療時機。由此可知，校園衛教推廣也是必要的一環。

 

參考文獻

  1. Bayat A, Hjalgrim H, Møller RS. The incidence of SCN1A-related Dravet syndrome in Denmark is 1:22,000: a population-based study from 2004 to 2009. Epilepsia 2015; 56(4): e36-39.
  2. Hurst DL. Epidemiology of severe myoclonic epilepsy of infancy. Epilepsia 1990;31(4):397-400.
  3. Brunklaus A, Ellis R, Reavey E, Forbes GH, Zuberi SM. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain 2012; 135 (Pt 8): 2329-2336.
  4. Dravet C. The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia 2011; 52 Suppl 2: 3-9.
  5. Zuberi SM, Brunklaus A, Birch R, et al. Genotype-phenotype associations in SCN1A related epilepsies. Neurology 2011; 76: 594–600.
  6. Gataullina S,  Dulac O. From genotype to phenotype in Dravet disease. Seizure 2017; 44: 58-64.
  7. Wirrell EC, Hood V, Knupp KG, Meskis MA, Nabbout R, Scheffer IE, et al. International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome. Epilepsia 2022; 63(7): 1761-1777.
  8. Wirrell EC, Laux L, Donner E, Jette N, Knupp K, Meskis MA, et al. Optimizing the Diagnosis and Management of Dravet Syndrome: Recommendations From a North American Consensus Panel. Pediatr Neurol 2017; 68: 18-34 e3.
  9. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med 2017; 376(21):2011-2020.
  10. Ian Miller, Ingrid E Scheffer , Gunning B, Sanchez-Carpintero R, Gil-Nagel A, Perry MS, et al. Dose-Ranging Effect of Adjunctive Oral Cannabidiol vs Placebo on Convulsive Seizure Frequency in Dravet Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2020; 77(5): 613-621.
  11. Griffin A, Hamling KR, Knupp K,Hong S, Lee LP, Baraban SC. Clemizole and modulators of serotonin signalling suppress seizures in Dravet syndrome. Brain 2017;140:669–683.
  12. Dinday MT, Baraban SC. Large-Scale Phenotype-Based Antiepileptic Drug Screening in a Zebrafish Model of Dravet Syndrome. eNeuro 2015; 2: ENEURO.0068-15
  13. Lim KH, Han Z, Jeon HY, Kach J, Jing E, Weyn-Vanhentenryck S. Antisense oligonucleotide modulation of non-productive alternative splicing upregulates gene expression. Nat. Commun 2020;11:3501.
  14. Mora-Jimenez L, Valencia M, Sanchez-Carpintero R, Tønnesen J, Fadila S, Rubinstein M, et al. Transfer of SCN1A to the brain of adolescent mouse model of Dravet syndrome improves epileptic, motor, and behavioral manifestations. Mol. Ther. Nucleic Acids. 2021;25:585–602.
  15. Niibori Y, Lee SJ, Minassian BA, Hampson DR. Sexually Divergent Mortality and Partial Phenotypic Rescue After Gene Therapy in a Mouse Model of Dravet Syndrome. Hum. Gene Ther. 2020;31:339–351.
  16. Colasante G, Lignani G, Brusco S, Di Berardino C, Carpenter J, Giannelli SG, et al. dCas9-Based Scn1a Gene Activation Restores Inhibitory Interneuron Excitability and Attenuates Seizures in Dravet Syndrome Mice. Mol. Ther. 2020;28:235–253.