罕見疾病結節硬化症治療的新契機

 

臺大醫院小兒部小兒神經科

范碧娟主任113.01.30

 

•  前言

 

       結節硬化症(Tuberous Sclerosis, TSC)為一個罕見疾病，大約為每6千到一萬人會有一個新生兒罹患此疾病，而目前台灣健保通報約有700多名患者，然按發生率計算恐超過2000人，可見仍有多位病友未獲得妥善治療。TSC患者可能會出現癲癇、智力缺損、血管纖維瘤、脫色白斑或是鯊魚斑等症狀。

 

• 病因

 

    TSC主要透過體染色體進行顯性遺傳，且目前已知主要與TSC1或TSC2基因異常有關，另外還有10-20%的患者致病基因不明。當TSC1或TSC2基因發生突變時會造成神經組織細胞和髓鞘的不正常生長與分化，進而導致結節硬化，甚至可能會演變成腫瘤。

 

 

• 症狀

 

    TSC主要和基因異常有關，因此從發育的角度來看，皮膚和神經皆源自於外胚層，導致TSC患者的症狀會出現皮膚病變和腦部結節，此類的病徵也稱為神經皮膚症候群。其中癲癇是TSC最主要可能會出現的神經症狀，約有80%的機率會發生。在嬰兒期，可以點頭痙攣的形式表現。若癲癇每個月發生次數超過兩次，且對藥物反應不佳，便會被診斷為頑固型癲癇，比例約占發生癲癇的TSC病人之中的三成。而過度頻繁且嚴重的癲癇，更可能會造成智力逐漸衰退。

    除了發生癲癇和智力缺損外，TSC患者也常見不同器官上出現結節、腫瘤的症狀，在不同部位生成結節則會有不同的臨床表現，也會依據不同年齡階段出現不同的特徵，如嬰兒較常見的皮膚病變為脫色斑，成人則是常出現指甲的纖維瘤。

 

• 治療方式

 

    TSC主要以藥物作為控制癲癇的方式，目前已知的嬰兒點頭癲癇首選的藥物為Vigabatrin，治療的效果很好，但同時需要定期追蹤病人的視力狀況。若Vigabatrin治療成效不佳，可以選用促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic Hormone, ACTH)做為第二線用藥治療，可惜的是台灣目前這個長效型藥物較缺乏，部分也可使用高劑量的類固醇作為替代藥物，但常見月亮臉、水牛肩等副作用。若上述藥物皆無法有效控制癲癇，也可搭配其他抗癲癇藥物進行治療。針對TSC患者現在也有口服免疫製劑–mTOR抑制劑可使用，若是皮膚的血管纖維瘤也可使用mTOR抑制劑的外用藥膏治療。

   而最新的藥物則是大麻二酚（Cannabidiol , CBD）藥品，其為美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）核准的一個治療癲癇的輔助性藥物，目前正在進行國內的藥物許可申請流程。雖其成份主要來自於大麻植株中，但與具致幻效果的大麻素－四氫大麻酚（Tetrahydrocannabinol , THC）並不相同，因為大麻二酚與中樞神經系統的特定細胞親和力較低，所以目前的臨床研究證據顯示，在合理的劑量範圍內，不會造成欣快感和藥物成癮的問題。

   除了藥物治療之外，頑固型癲癇的病人也可以搭配生酮飲食，抑或是選擇癲癇手術或迷走神經刺激術治療。

 

• 新藥物治療未來發展的期待

 

   現在多了大麻二酚這個新的藥物選擇，期待未來在臨床的使用上可以嘉惠更多癲癇控制效果不佳的TSC患者，改善病友及照護者的生活品質。不過在使用上還是需要顧慮副作用，像是腹瀉、食慾降低等不良反應，同時觀察與其他藥物的交互作用和肝功能的影響，於此也有賴學會共同訂定相關治療指引和使用規範，幫助更多醫師對其藥物的認識與為患者訂定完善的治療計畫。

 

重要參考文獻:

1. Schoedel KA et al. Abuse potential assessment of cannabidiol (CBD) in recreational polydrug users: A randomized, double-blind, controlled trial. Epilepsy Behav. 2018;88:162–171.
2. Thiele EA et al. Add-on Cannabidiol Treatment for Drug-Resistant Seizures in Tuberous Sclerosis Complex: A Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021;78(3):285-292.